Sindromi di Ehlers – Danlos (EDS)

 

Le Sindromi di Ehlers – Danlos (EDS) sono un gruppo eterogeneo di disordini genetici del tessuto connettivo caratterizzate da ipermobilità articolare, iperestensione della pelle e fragilità dei tessuti; sono, direttamente e indirettamente, conosciute o pensate come alterazioni biologiche del collagene – difetti di sintesi, maturazione, organizzazione di diversi collageni che entrano a formare la matrice extracellulare di numerosi tessuti connettivi – che possono portare a sintomi di natura multisistemica. Il tessuto connettivo funge da sostegno e struttura della pelle, dei vasi sanguigni, delle ossa e degli organi; è costituito da cellule, materiale fibroso e da collagene – la proteina maggiormente presente nel nostro corpo.

Nel 2017 la comunità scientifica Internazionale ha rivalutato la classificazione delle EDS ridefinendone i criteri diagnostici maggiori e minori e cambiando alcune delle terminologie che sono state utilizzate negli ultimi vent’anni; la nuova nosologia pubblicata sull’ American Journal of Medical Genetics  ha evidenziato come fosse necessario introdurre criteri aggiornati e maggiormente affidabili sulle Sindromi di Ehlers-Danlos (EDS) fornendo anche linee guida per la gestione e la cura delle comorbidità che possono manifestarsi all’interno di queste patologie. Come parte integrante di questo lavoro, viene inoltre riassunta la terminologia dell’ipermobilità articolare e viene anche inserito il gruppo di Disturbi dello Spettro dell’Ipermobilità (HSD).

Tale aggiornamento ha portato al riconoscimento di 13 tipi di EDS ; ogni tipologia ha caratteristiche fisiche specifiche e geni correlati noti, fatta eccezione per la forma maggiormente diffusa, quella Ipermobile (hEDS).

Per meglio comprendere le Sindromi di Ehlers-Danlos e i Disturbi dello Spettro Ipermobile  presentiamo una Traduzione schematizzata della Classificazione Internazionale 2017:

1. Tipo Classico: trasmissione autosomica dominante, prevalenza 1:20.000-40.000, OMIM#130000
2. Tipo Simil classico: trasmissione autosomica recessiva OMIM #606408
3. Tipo Cardiaco-valvolare: trasmissione autosomica recessiva OMIM#225320
4. Tipo Vascolare: trasmissione autosomica dominante prevalenza 1:50.000-250.000,OMIM #130050
5. Tipo Ipermobile: trasmissione autosomica dominante, prevalenza 1: 5.000-20.000, OMIM #130020
6. Tipo Artrocalasico: trasmissione autosomica dominante, prevalenza molto rara ad oggi sono riportati circa 30 casi, OMIM#130060, 617821
7. Dermatosparassi: trasmissione autosomica recessiva, molto rara, ad oggi sono riportati circa 10 casi, OMIM#225410.
8. Tipo Cifoscoliotico: trasmissione autosomica recessiva, prevalenza 1:100.000, OMIM#225400, 614557
9. Tipo Brittle cornea (Cornea Fragile): trasmissione autosomica recessiva OMIM #229200,614170
10. Tipo Spondilodisplastico: trasmissione autosomica recessiva OMIM #130070, 615349
11. Tipo Muscolocontratturale: trasmissione autosomica recessiva OMIM #601776, 615539
12. Tipo Miopatico: trasmissione autosomica dominante o recessiva OMIM #616471
13. Tipo Periodontale: trasmissione autosomica dominante OMIM #130080, 617174

Elementi Clinici

Nel 2017 sono stati rivisti i criteri maggiori e minori diagnostici. Per ciascuna forma è necessario specificare i criteri diagnostici.

1. Tipo Classico (cEDS) (autosomico dominante)
Per una diagnosi clinica certa sono necessari il primo criterio maggiore (iperestensibilità cutanea ecicatrici atrofiche, più o l’altro criterio maggiore (ipermobilità generalizzata) e/o minimo tre criteri minori.

CRITERI MAGGIORI: iperestensibilità cutanea e cicatrici atrofiche, ipermobilità articolare generalizzata secondo i criteri di Beighton tenendo conto dell’età (la lassità diminuisce con l’età).

CRITERI MINORI: cute liscia e pastosa, cute fragile, cute con propensione alla formazione di ecchimosi anche per traumatismi lievi, pseudotumori molluscoidi in corrispondenza delle prominenze ossee o soggette a pressione, sferoidi sottocutanei evidenziabili alla palpazione della cute dell’avambraccio e degli stinchi, ernie iatali, pieghe epicantiche (più frequenti nei bambini), complicazioni dell’ipermobilità articolare (lussazioni, sublussazioni, dislocazioni, piede piatto), storia familiare positiva.
Test genetico (COL5A1 e COL5A2) e TEM (analisi al microscopio elettronico della biopsia cutanea con tipica disposizione delle fibre collagene a fiori).

2. Tipo Similclassico (clEDS) (autosomico recessivo)

CRITERI MAGGIORI:
1. iperestensibilità cutanea con pelle vellutata e assenza di cicatrici atrofiche
2. ipermobilità articolare generalizzata con o senza dislocazioni (più comunemente spalle e anche)
3. facili ecchimosi ed ematomi spontanei.

CRITERI MINORI:

1. deformità dei piedi: avampiede largo e paffuto, brachidattilia con cute ridondante, piede piatto, alluce valgo, papule piezogeniche
2. edema nelle gambe in assenza di insufficienza cardiaca
3. media debolezza muscolare a livello distale e prossimale
4. polineuropatia degli assoni
5. atrofia muscolare in mani e piedi
6. acrogeria delle mani, dita a martello, clinodattilia, brachidattilia.
7. Prolasso rettale/vaginale/uterino

CRITERI MINIMI SUGGESTIVI DI DIAGNOSI: I tre criteri maggiori e storia familiare compatibile con ereditarietà autosomica recessiva. Obbligatorio il test genetico per TNXB.

3. Tipo Cardiaco-valvolare (cvEDS) (autosomico recessivo)

CRITERI MAGGIORI:
1. Severi progressivi problemi cardiaco-valvolari (valvola aortica, valvola mitrale)
2. Coinvolgimento della cute: iperestensibilità cutanea, cicatrici atrofiche, pelle sottile, facili ecchimosi
3. Ipermobilità articolare (generalizzata o limitata a piccole articolazioni)

CRITERI MINORI:
1. Ernia inguinale
2. Deformità del torace (specialmente petto escavato)
3. Lussazioni articolari
4. Deformità del piede: piede piatto, piede piatto-valgo, alluce valgo

CRITERI MINIMI INDICATIVI  PER DIAGNOSI DI cvEDS:
Criterio maggiore (1) e storia familiare compatibile con ereditarietà autosomica recessiva oltre a: uno degli altri criteri maggiori e/o almeno altri due criteri minori.
Obbligatorio test molecolare di conferma (COL1A2) per stesura di diagnosi finale.

4. Tipo Vascolare (vEDS) (autosomico dominante)
La presenza di 2 o più criteri maggiori suggerisce la diagnosi clinica.

CRITERI MAGGIORI:
1. storia familiare per vEDS con variante causativa genetica documentata (COL3A1 e COL1A1)
2. rottura arteriosa in giovane età
3. perforazione sigmoide intestinale spontanea in assenza di diverticolite o altre patologie intestinali
4. rottura uterina durante il terzo trimestre di gravidanza in assenza di precedenti cesarei o severe perdite perineali peripartum
5. fistola cavernosa del seno carotideo in assenza di trauma.

CRITERI MINORI:
1. ematomi spontanei e/o in zone inusuali (guance, schiena)
2. pelle traslucida e sottile con reticolo venoso evidente
3. facies tipica
4. pneumotorace spontaneo

5. acrogeria
6. piede torto
7. displasia congenita dell’ anca
8. ipermobilità delle piccole articolazioni
9. rottura muscoli e tendini
10. cheratoconi
11. recessione gengivale e fragilità gengivale
12. insorgenza precoce di vene varicose (sotto i 30 anni e nullipare se femmine)

CRITERI MINIMI SUGGESTIVI DI vEDS E DEGNI DI VERIFICA: storia familiare per la patologia, rottura o dissecazione arteriosa in individui più giovani di 40 anni, inspiegata rottura del colon sigmoide o pneumotorace sontaneo in presenza di altre caratteristiche legate a vEDS. Bisogna anche considerare il test genetico in presenza di una combinazione anche degli altri
criteri minori sopraelencati.

5. Tipo Ipermobile (hEDS) (autosomico dominante)
Per la diagnosi clinica devono essere soddisfatti tutti i 3 criteri 1, 2, 3.

Criterio 1: Ipermobilità articolare generalizzata secondo i criteri di Beighton (….) ma tenendo conto di età, sesso, attività sportiva, interventi chirurgici. In alcuni casi deve essere presa in considerazione la valutazione di altre articolazioni (temporomandibolare,della spalla, dell’anca, dei piedi, di altre dita….)

Criterio 2: Devono essere contemporaneamente presenti due o più dei seguenti quadri clinici (A, B, C), per esempio A e B; A e C; B e C; A e B e C.
A:
1. Pelle liscia o vellutata
2. Pelle moderatamente iperestensibile
3. Strie cutanee inspiegabili (distese o rosacee su schiena, petto, addome in adolescenti, uomini o donne in prepubertà senza perdite di peso significative
4. Papule piezogeniche bilaterali nei talloni
5. Ernie addominali multiple o ricorrenti
6. Cicatrici atrofiche in almeno due punti comportanti segni papiracei o emosiderinici
7. Prolasso rettale, del pavimento pelvico, uterino in bimbi, uomini o donne nullipare senza storia di obesità o altre condizioni correlate.
8. Affollamento dentale e palato alto o stretto
9. Aracnodattilia
10. Span delle braccia ≥1.05
11. Prolasso della valvola mitrale
12. Dilatazione della radice della aorta con Z score>+2
B: storia familiare positiva per uno o più parenti di primo grado
C:
1. Dolore muscoloscheletrico in due o più arti giornaliero e ricorrente per almeno tre mesi
2. Dolore cronico diffuso per almeno tre mesi o più
3. Dislocazioni articolari ricorrenti o instabilità articolare franca in assenza di trauma (a o b)
a. Tre o più dislocazioni atraumatiche nella stessa articolazione o due o più dislocazioni atraumatiche in due differenti articolazioni in tempi diversi
b. Conferma medica di instabilità articolare in due o più articolazioni non collegate a traumi

Criterio 3: deve comprendere tutti i seguenti requisiti
1. Assenza di fragilità della cute

2. Esclusione di altri disordini connettivali ereditati o acquisiti, incluse condizioni reumatologiche autoimmuni. In pazienti con disordini del connettivo acquisiti per raggiungere anche diagnosi di hEDS, il criterio 2 deve comprendere contemporaneamente A e B in quanto C può essere legato all’altra patologia.
3. Diagnosi differenziali per altre patologie che presentano iperlassità articolare (come altri tipi di EDS, Loyes-Dietz, Marfan, Osteogenesis Imperfecta)

6. Tipo Artrocalasico (aEDS) (autosomico dominante)

CRITERI MAGGIORI:
1. Lussazione bilaterale congenita delle anche.
2. Severa ipermobilità articolare, con multiple lussazioni e sublussazioni.
3. Iperestensibilità cutanea

CRITERI MINORI:
1. Ipotonia muscolare
2. Cifoscoliosi
3. Lieve osteopenia all’esame radiologico
4. Cute fragile, incluse cicatrici atrofiche
5. Cute con propensione alla formazione di ecchimosi

CRITERI MINIMI INDICATIVI PER DIAGNOSI DI aEDS: Criteri maggiori (1) e (3) oppure criterio maggiore (2) ed almeno due dei criteri minori. Obbligatorio test molecolare di conferma (COL1A1 e COL1A2) per stesura di diagnosi finale.

7. Tipo Dermatosparassi (dEDS): (autosomico recessivo)

CRITERI MAGGIORI:

1. Estrema fragilità cutanea con lacerazioni congenite o postnatali
2. Caratteristici aspetti craniofacciali evidenti alla nascita o nella prima infanzia, o che si sviluppano più tardi nell’età infantile
3. Cute ridondante, quasi lassa, con eccessive pieghe della pelle a polsi e caviglie
4. Aumentata rugosità palmare
5. Aumentata tendenza alla formazione di ecchimosi, con rischio di ematomi sottocutanei ed emorragie
6. Ernia ombelicale
7. Ritardo della crescita postnatale
8. Arti corti, mani e piedi
9. Complicazioni perinatali a causa della fragilità del tessuto connettivo

CRITERI MINORI:

1. Consistenza della cute morbida e pastosa
2. Iperestensibilità della cute
3. Cicatrici atrofiche
4. Generalizzata ipermobilità articolare
5. Complicazioni per fragilità viscerale (ad esempio, rottura della vescica, rottura diaframmatica, prolasso rettale)
6. Ritardato sviluppo motorio
7. Osteopenia
8. Irsutismo
9. Anomalie dentarie
10. Difetti di rifrazione (miopia, astigmatismo)
11. Strabismo

CRITERI MINIMI INDICATIVI PER DIAGNOSI DI dEDS: Criteri maggiori (1) e (2) oppure criterio maggiore (2) oltre a: o uno degli altri criteri maggiori e/o tre criteri minori. Obbligatorio test molecolare di conferma (ADAMTS-2) per stesura di diagnosi finale.

8. Tipo cifoscoliotico (kEDS) (autosomico recessivo)

CRITERI MAGGIORI:
1. Ipotonia muscolare congenita
2. Cifoscoliosi congenita o precoce (progressiva o non progressiva)
3. Ipermobilità articolare generalizzata con lussazioni/sublussazioni (spalle, fianchi e
ginocchia in particolare)

CRITERI MINORI:
1. Iperestensibilità cutanea
2. Cute facilmente soggetta ad ecchimosi
3. Rottura/aneurisma di arterie di medio calibro
4. Osteopenia /osteoporosi
5. Sclere blu
6. Ernia (ombelicale o inguinale)
7. Deformità del torace
8. Aspetto marfanoide
9. Piede torto
10. Difetti di rifrazione (miopia, ipermetropia)

Criteri minori specifici del gene:

1. PLOD1

1. Fragilità della cute (cute facilmente soggetta ad ecchimosi, cute fragile, scarsa
cicatrizzazione delle ferite, estese cicatrici atrofiche)
2. Fragilità/rottura oculare/sclerale
3. Microcornea
4. Dismorfismi facciali

2. FKBP14

1. Ipoacusia congenita (sensorineurale, conduttivo, o misto)
2. Ipercheratosi follicolare
3. Atrofia muscolare
4. Diverticoli della vescica

CRITERI MINIMI INDICATIVI PER DIAGNOSI DI kEDS: Criteri maggiori (1) e (2) oltre a: o criterio maggiore (3) e/o almeno tre dei criteri minori (generali o gene specifici). Obbligatorio test molecolare di conferma (PLOD1 e FKBP14) per stesura di diagnosi finale.

9. Tipo Brittle cornea (Cornea Fragile):

CRITERI MAGGIORI:
1. Cornea sottile, con o senza rottura (spessore della cornea centrale per lo più
<400mm)
2. Cheratocono progressivo ad esordio precoce
3. Cheratoglobo progressivo ad esordio precoce
4. Sclere blu

CRITERI MINORI
1. Enucleazione o cicatrizzazione corneale a conseguenza di precedente rottura
2. Perdita progressiva dello spessore dello stroma corneale, specialmente nella cornea centrale
3. Miopia elevata, con lunghezza assiale normale o moderatamente aumentata
4. Distacco della retina

5. Sordità progressiva, spesso con conduttività mista e componenti neurosensoriali, frequenze più alte spesso più gravemente colpite (tono “in pendenza” puro in audiogramma),
6. Disturbi delle membrane timpaniche
7. Insorgenza di displasia dell’anca
8. Ipotonia durante l’infanzia, di solito lieve se presente
9. Scoliosi
10. Aracnodattilia
11. Ipermobilità delle articolazioni distali
12. Piede piatto, alluce valgo
13. Lieve contratture delle dita (soprattutto del 5°)
14. Cute morbida e vellutata, cute traslucida

CRITERI MINIMI INDICATIVI PER DIAGNOSI DI kEDS: Criteri maggiori (1) oltre a: o almeno uno degli altri criteri maggiori e/o almeno tre dei criteri minori. Obbligatorio test molecolare di conferma (ZNF469 e PRDM5) per stesura di diagnosi finale.

10. Tipo Spondilodisplastico (spEDS) (autosomico recessivo)

CRITERI MAGGIORI:
1. Bassa statura (progressiva durante l’infanzia)
2. Ipotonia muscolare (da grave congenita, a lieve tardiva)
3. Curvatura degli arti

CRITERI MINORI:
1. Iperestensibilità della cute, liscia, cute pastosa, cute sottile e traslucida
2. Piede piatto
3. Sviluppo motorio ritardato
4. Osteopenia
5. Sviluppo cognitivo ritardato

Criteri minori specifici del gene:
1. B4GALT7
– Sinostosi radioulnare
– Contratture bilaterali del gomito o movimento limitato del gomito
– Generalizzata ipermobilità articolare
– Piega palmare trasversale singola
– Aspetto caratteristico craniofacciale
– Anomalie radiografiche caratteristiche
– Ipermetropia severa
– Cornea oscurata

2. B3GALT6
– Cifoscoliosi (congenita o di precoce insorgenza, progressiva)
– Ipermobilità articolare, generalizzata o limitata alle articolazioni distali, con lussazioni
articolari
– Contratture articolari (congenite o progressivo) (specialmente le mani)
– Dita dall’aspetto peculiare (slanciate, affusolate, aracnodattilia, spatolate, con ampie
falangi distali)
– Piede equino varo supinato
– Caratteristici aspetti craniofacciali
– Decolorazione dei denti, denti displastici
– Anomalie radiografiche caratteristiche
– Osteoporosi con fratture spontanee multiple
– Aneurisma dell’aorta ascendente
– Ipoplasia polmonare, malattia polmonare restrittiva

3. SLC39A13
– Occhi sporgenti con sclere bluastre
– Mani con palmi finemente rugosi
– Atrofia dei muscoli dell’eminenza tenar e dita affusolate
– Ipermobilità delle articolazioni distali
– Anomalie radiologiche caratteristiche
CRITERI MINIMI INDICATIVI PER DIAGNOSI DI spEDS: Criterio maggiore 1 (bassa statura) e criterio maggiore 2 (ipotonia muscolare) oltre ad anomalie radiologiche caratteristiche e almeno tre degli altri criteri minori (generali o gene specifici).
Per stesura di diagnosi è indicato test molecolare di conferma (B4GALT7, B3GALT6 e SLC39A13).

11. Tipo Muscolocontratturale: (mcEDS) (autosomico recessivo)

CRITERI MAGGIORI:
1. Contratture multiple congenite, caratteristicamente contratture adduzione-flessione e/o piede piede torto
2. Caratteristici aspetti craniofacciali, evidenti alla nascita o nella prima infanzia
3. Caratteristiche cutanee quali iperestensibilità cutanea, facilità di ecchimosi, fragilità cutanea con cicatrici atrofiche, aumento delle rughe palmari

CRITERI MINORI:
4. Lussazioni ricorrenti/croniche
5. Deformità del torace (piatto, scavato)
6. Deformità spinali (scoliosi, cifoscoliosi)
7. Dita dall’aspetto peculiare (affusolate, snelle, cilindriche)
8. Progressiva deformità dei piedi (valgo, piatto, cavo)
9. Estesi ematomi sottocutanei
10. Stitichezza cronica
11. Diverticoli del colon
12. Pneumotorace/pneumoemotorace
13. Nefrolitiasi/cistolitiasi
14. Idronefrosi
15. Criptorchidismo nei maschi
16. Strabismo
17. Difetti di rifrazione (miopia, astigmatismo)
18. Glaucoma/elevata pressione intraoculare
Criteri minimi indicativi per diagnosi di mcEDS: – Alla nascita o nella prima infanzia: criterio maggiore (1) ed aspetto craniofacciale caratteristico. – Nell’adolescenza e nell’età adulta: criterio maggiore (1) e caratteristiche cutanee. Obbligatorio test molecolare di conferma (CHST14 e DSE) per stesura di diagnosi finale.

12. Tipo miopatico (mEDS) (autosomico dominante o autosomico recessivo)

CRITERI MAGGIORI:
1. Ipotonia muscolare congenita e/o atrofia muscolare, che migliora con età
2. Contratture articolari prossimali (ginocchio, anca e gomito)
3. Ipermobilità delle articolazioni distali.

CRITERI MINORI:
1. Pelle morbida e pastosa
2. Cicatrici atrofiche
3. Ritardo dello sviluppo motorio
4. Miopatia sulla biopsia muscolare

CRITERI MINIMI INDICATIVI PER DIAGNOSI DI mEDS: – Criterio maggiore (1) Più – O: un altro criterio maggiore – E/o: tre criteri minori. Obbligatorio test molecolare di conferma (COL12A1) per stesura di diagnosi finale.

13. Tipo Periodontale (pEDS) (autosomico dominante)

CRITERI MAGGIORI:
1. Parodontite severa ed intrattabile di esordio precoce (infanzia o adolescenza)
2. Mancanza di gengiva attaccata
3. Placche pretibiali
4. Storia familiare di un parente di primo grado che soddisfa i criteri clinici.

CRITERI MINORI:
1. Facilità di ecchimosi
2. Ipermobilità articolare, prevalentemente delle articolazioni distali
3. Iperestensibilità e fragilità cutanea, cicatrici anormali (estese o atrofiche)
4. Aumento del tasso di infezioni
5. Ernie
6. Caratteristiche facciali marfanoidi
7. Acrogeria
8. Vascolarizzazione evidente

CRITERI MINIMI INDICATIVI PER DIAGNOSI DI pEDS: – Criterio maggiore (1) oppure criterio maggiore (2) Più – almeno altri due criteri maggiori e un criterio minore. Obbligatorio test molecolare di conferma (C1R e C1S) per stesura di diagnosi finale.